高催乳激素血症是临床常见的生殖内分泌疾病，血清催乳激素(prolactin,PRL)水平高于1.14nmol/L(25μg/L)。临床常见闭经、泌乳、月经频发、月经稀少、不孕、性功能减退、头痛、肥胖等症状。对高PRL血症患者的病因诊断，应区分功能性和器质性如垂体肿瘤。影像学检查影像学检查有助于明确垂体病变的诊断。对于轻度高PRL(PRL＞4.55nmol/L)无明确病因者,建议行头颅/蝶鞍的影像学检查(MRI或CT);如血清催乳素水平持续升高＞9.1nmol/L,垂体催乳素瘤可能性很大，应及时进行头颅/蝶鞍的影像学检查(MRI或CT),以排除或确定是否存在压迫垂体柄或分泌催乳素的颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等, 并进一步了解肿瘤位置和大小。宜昌市第二人民医院妇科梅泉
病理性高催乳激素血症
下丘脑病变 凡阻断多巴胺（DA）由垂体柄门脉系统进入垂体前叶细胞的各种原因均可导致血清PRL升高,常见有颅咽管瘤、神经胶质瘤、结节病、结核等,可压迫垂体柄,使传送至垂体的DA下降。颅脑放射治疗后下丘脑功能受损也可影响DA合成。
垂体疾病 垂体肿瘤:垂体微腺瘤约40%为催乳素瘤,是引起年轻女性高PRL血症最常见的原因其他肿瘤包括生长激素瘤,促肾上腺皮质激素瘤可引起TRH升高刺激PRL分泌增加。除此之外其他阻断垂体柄门脉系统的疾病,如空蝶鞍综合征、结节病、肉芽肿病、炎性病变等均可使正常垂体受挤压,影响门脉血流从而降低垂体前叶DA浓度,引起PRL升高。PCOS患者约30%伴有高PRL,与长期持续的雌激素水平刺激有关。短暂性的高PRL血症与黄体功能不全和不孕有关,其特点为基础PRL和夜间一过性PRL水平升高。慢性肾功能衰竭患者20%～30%合并高PRL血症,与PRL肾脏代谢清除率下降及PRL产生过多相关。肾功能衰竭时不能正常代谢和灭活激素,高氮质血症也改变了垂体催乳素细胞对DA的敏感性,使得PRL 分泌受抑制程度减少。严重肝病、肝硬化等亦可影响DA的代谢引起血清PRL 升高。某些肿瘤如肾上腺瘤、支气管癌、卵巢囊性畸胎瘤等肿瘤细胞可引起PRL基因转录启动,分泌大量PRL,导致高PRL血症。
特发性高催乳素血症
特发性高催乳素血症指血清PRL升高(通常＜span="">4.55nmol/L)，垂体、中枢神经和系统检查阴性, 而伴有泌乳、月经稀发、闭经等症状。发病可能与PRL分子存在异型结构相关。
生理性高催乳激素
生理性PRL是应激激素,呈脉冲式分泌,有睡眠-觉醒周期性改变,夜间分泌高于白天。月经周期中PRL分泌黄体期达峰值,卵泡期低水平。妊娠足月时分泌水平增加10倍,分娩前开始下降,分娩后再次升高,产后2 小时左右达高峰。在应激状况下PRL分泌显著增加,高蛋白饮食、运动、紧张和性交活动、哺乳、乳头刺激和睡眠障碍均可导致血清PRL水平升高。
药理性高催乳激素
雌激素 长期使用雌激素者,药物直接作用于垂体催乳素细胞, 促进PRL 合成与释放, 致PRL 升高。但一般认为口服避孕药雌激素含量较低,不影响PRL水平。
DA 受体或H2受体阻断剂 抗精神病药物、胃动力药吗叮啉、甲氧氯普胺与西咪替丁等H2 受体阻断制剂能阻断垂体泌乳素细胞DA受体,导致DA对PRL释放抑制的减弱从而促进PRL 分泌；镇静剂、抗高血压药利血平、单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼)、α-甲基多巴等使中枢神经系统DA含量下降,导致PRL 分泌、释放增多。
阿片类制剂 阿片类制剂刺激下丘脑阿片受体,抑制DA 代谢。
高催乳素血症的治疗原则
在除外生理性和药理性高催乳素血症的因素外,根据病理性高催乳素血症血清PRL水平、临床症状以及有无生育要求等进行选择。对异位妊娠、恶性肿瘤、甲状腺功能减退、肾功能衰竭等引起的异位催乳素分泌需要针对原发病治疗;若PRL轻度升高,月经规律又不欲生育者可暂行观察;凡有闭经、低雌激素状态、不育及垂体微腺瘤,或伴头痛等,则应首选药物治疗。对垂体巨腺瘤引起压迫症状出现视野缺损、头痛呕吐或药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗者, 可考虑采用手术治疗;不适于手术者采用放疗。治疗的目标是抑制催乳素分泌,恢复正常月经及排卵或受孕,减少乳汁分泌以及改善视觉障碍等。
高催乳素血症的药物治疗
溴隐亭(bromicripton , BCT)目前仍是临床上最有效的药物, 除主要用于治疗高催乳素血症外。BCT治疗初始剂量为2.5mg每天1次或2.5mg每天2次口服。若PRL水平不能降至正常, 可增加剂量至每天7.5～10mg,因BCT半衰期3～4小时,大剂量时应每日分2～3次给予。。BCT 诱发的妊娠类似于自然妊娠过程, 其流产率、胎儿畸形率及双胎率无明显升高。合并妊娠时PRL 水平较高者, 仍应继续服溴隐亭治疗, 直至妊娠后胎盘建立替代妊娠黄体的作用(约12 周以上)。临床观察溴隐亭对胎儿无明显不良影响,无论有无PRL 瘤, 一般分娩后10～12周复查
BCT也有长效型肌内注射制剂及口服缓释剂(缓释剂型为5～15mg/天), 其与短效者的有效率及副反应发生率相似。现已出现一种注射用BCT(parlodel,LAR),每次50～100mg,每月1次,起效快, 可用于治疗巨腺瘤。
需要注意的是,用药期间需要监测症状和血清PRL水平的变化。用药4周血PRL下降明显,治疗7～8周(平均5～7周)约70%～90%的患者可恢复排卵性月经和泌乳停止。通常用药3个月为1 疗程。对于希望妊娠的患者,BCT2.5mg/d直至妊娠而停止, 或仅在卵泡期用药,待排卵后(B超监测)停药,以防妊娠早期用药过量。
卡麦角林(cabergoline) 口服给药, 半衰期长, 每周服1 ～ 2 次即可, 疗效更强、胃肠反应轻,耐受性更好。高催乳素血症患者口服Cabergoline 1～2mg/w和BCT5～10mg/d 的疗效相当, 而且前者停药后, PRL 能较长时间地稳定在正常范围。对卡麦角林不能耐受者也可经阴道给药。
诺果宁(CV205-502) Quinagoline是一种非麦角碱多巴胺受体激动剂, 每天1 次, 75～300mg,睡前服用,其疗效类似BCT,但疗效不如Cabergoline ;产后抑乳耐受性虽然比BCT 好, 但不如Cabergoline,故主要用于对麦角碱类药物过敏以及对BCT耐药者。
病理性高催乳激素血症
下丘脑病变 凡阻断多巴胺（DA）由垂体柄门脉系统进入垂体前叶细胞的各种原因均可导致血清PRL升高,常见有颅咽管瘤、神经胶质瘤、结节病、结核等,可压迫垂体柄,使传送至垂体的DA下降。颅脑放射治疗后下丘脑功能受损也可影响DA合成。
垂体疾病 垂体肿瘤:垂体微腺瘤约40%为催乳素瘤,是引起年轻女性高PRL血症最常见的原因其他肿瘤包括生长激素瘤,促肾上腺皮质激素瘤可引起TRH升高刺激PRL分泌增加。除此之外其他阻断垂体柄门脉系统的疾病,如空蝶鞍综合征、结节病、肉芽肿病、炎性病变等均可使正常垂体受挤压,影响门脉血流从而降低垂体前叶DA浓度,引起PRL升高。PCOS患者约30%伴有高PRL,与长期持续的雌激素水平刺激有关。短暂性的高PRL血症与黄体功能不全和不孕有关,其特点为基础PRL和夜间一过性PRL水平升高。慢性肾功能衰竭患者20%～30%合并高PRL血症,与PRL肾脏代谢清除率下降及PRL产生过多相关。肾功能衰竭时不能正常代谢和灭活激素,高氮质血症也改变了垂体催乳素细胞对DA的敏感性,使得PRL 分泌受抑制程度减少。严重肝病、肝硬化等亦可影响DA的代谢引起血清PRL 升高。某些肿瘤如肾上腺瘤、支气管癌、卵巢囊性畸胎瘤等肿瘤细胞可引起PRL基因转录启动,分泌大量PRL,导致高PRL血症。
特发性高催乳素血症
特发性高催乳素血症指血清PRL升高(通常＜span="">4.55nmol/L)，垂体、中枢神经和系统检查阴性, 而伴有泌乳、月经稀发、闭经等症状。发病可能与PRL分子存在异型结构相关。
生理性高催乳激素
生理性PRL是应激激素,呈脉冲式分泌,有睡眠-觉醒周期性改变,夜间分泌高于白天。月经周期中PRL分泌黄体期达峰值,卵泡期低水平。妊娠足月时分泌水平增加10倍,分娩前开始下降,分娩后再次升高,产后2 小时左右达高峰。在应激状况下PRL分泌显著增加,高蛋白饮食、运动、紧张和性交活动、哺乳、乳头刺激和睡眠障碍均可导致血清PRL水平升高。
药理性高催乳激素
雌激素 长期使用雌激素者,药物直接作用于垂体催乳素细胞, 促进PRL 合成与释放, 致PRL 升高。但一般认为口服避孕药雌激素含量较低,不影响PRL水平。
DA 受体或H2受体阻断剂 抗精神病药物、胃动力药吗叮啉、甲氧氯普胺与西咪替丁等H2 受体阻断制剂能阻断垂体泌乳素细胞DA受体,导致DA对PRL释放抑制的减弱从而促进PRL 分泌；镇静剂、抗高血压药利血平、单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼)、α-甲基多巴等使中枢神经系统DA含量下降,导致PRL 分泌、释放增多。
阿片类制剂 阿片类制剂刺激下丘脑阿片受体,抑制DA 代谢。
高催乳素血症的治疗原则
在除外生理性和药理性高催乳素血症的因素外,根据病理性高催乳素血症血清PRL水平、临床症状以及有无生育要求等进行选择。对异位妊娠、恶性肿瘤、甲状腺功能减退、肾功能衰竭等引起的异位催乳素分泌需要针对原发病治疗;若PRL轻度升高,月经规律又不欲生育者可暂行观察;凡有闭经、低雌激素状态、不育及垂体微腺瘤,或伴头痛等,则应首选药物治疗。对垂体巨腺瘤引起压迫症状出现视野缺损、头痛呕吐或药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗者, 可考虑采用手术治疗;不适于手术者采用放疗。治疗的目标是抑制催乳素分泌,恢复正常月经及排卵或受孕,减少乳汁分泌以及改善视觉障碍等。
高催乳素血症的药物治疗
溴隐亭(bromicripton , BCT)目前仍是临床上最有效的药物, 除主要用于治疗高催乳素血症外。BCT治疗初始剂量为2.5mg每天1次或2.5mg每天2次口服。若PRL水平不能降至正常, 可增加剂量至每天7.5～10mg,因BCT半衰期3～4小时,大剂量时应每日分2～3次给予。。BCT 诱发的妊娠类似于自然妊娠过程, 其流产率、胎儿畸形率及双胎率无明显升高。合并妊娠时PRL 水平较高者, 仍应继续服溴隐亭治疗, 直至妊娠后胎盘建立替代妊娠黄体的作用(约12 周以上)。临床观察溴隐亭对胎儿无明显不良影响,无论有无PRL 瘤, 一般分娩后10～12周复查
BCT也有长效型肌内注射制剂及口服缓释剂(缓释剂型为5～15mg/天), 其与短效者的有效率及副反应发生率相似。现已出现一种注射用BCT(parlodel,LAR),每次50～100mg,每月1次,起效快, 可用于治疗巨腺瘤。
需要注意的是,用药期间需要监测症状和血清PRL水平的变化。用药4周血PRL下降明显,治疗7～8周(平均5～7周)约70%～90%的患者可恢复排卵性月经和泌乳停止。通常用药3个月为1 疗程。对于希望妊娠的患者,BCT2.5mg/d直至妊娠而停止, 或仅在卵泡期用药,待排卵后(B超监测)停药,以防妊娠早期用药过量。
卡麦角林(cabergoline) 口服给药, 半衰期长, 每周服1 ～ 2 次即可, 疗效更强、胃肠反应轻,耐受性更好。高催乳素血症患者口服Cabergoline 1～2mg/w和BCT5～10mg/d 的疗效相当, 而且前者停药后, PRL 能较长时间地稳定在正常范围。对卡麦角林不能耐受者也可经阴道给药。
诺果宁(CV205-502) Quinagoline是一种非麦角碱多巴胺受体激动剂, 每天1 次, 75～300mg,睡前服用,其疗效类似BCT,但疗效不如Cabergoline ;产后抑乳耐受性虽然比BCT 好, 但不如Cabergoline,故主要用于对麦角碱类药物过敏以及对BCT耐药者。
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