[关键词]雄激素前列腺癌
[关键词]雄激素前列腺癌
前列腺癌(PCa)是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一。随着我国人口老龄 化及诊断水平提高,PCa发病率也有明显增高趋势。临床应用前列腺特异抗原(PS A)检测后,PCa的检出率大大增加。对于局限性PCa,应用放射和外科手术治疗取 得较好的疗效,但对有转移的PCa却缺乏有效的治疗措施。1941年Huggins和Hodge s首先发现PCa细胞依赖雄激素刺激生长,提出雄激素阻断治疗PCa,手术或药物去 势成为晚期PCa治疗的金标准。但雄激素完全阻断治疗却难以防止PCa疾病的进展, 部分患者会发生对雄激素治疗不敏感。临床上,通常将应用雄激素完全阻断但疾病 仍有进展的前列腺癌称为雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)。本文对AIPC的发病机 制及治疗的研究进展予以综述。 1雄激素非依赖性前列腺癌发病机制 前列腺癌为一异质性疾病,其由雄激素依赖性向雄激素非依赖性转变的机制尚 不十分清楚,研究着重于以下几方面。 1.1雄激素受体(AR)突变与AIPCAIPC的发生与AR突变的关系密切,AR在AI PC发展过程中并没有消失[1,2],而且在雄激素祛除治疗后复发的PCa中AR反 而有扩增[3,4],因而推测AR水平的提高能使肿瘤细胞在雄激素低水平的环 境中生长。但Radmayr等[5]研究证明AR的突变能够破坏AR的功能或使之减低 ,导致靶器官丧失对雄激素反应能力,从而引起雄激素完全或部分不敏感性PCa。 AR的突变能显著影响PCa的进展,Marcelli等[6]发现,同原发肿瘤相比,在 有转移的PCa中AR突变的频率较高。迄今为止,已经证明有几种突变影响AR的功能 。在雄激素依赖性PCa细胞株研究中发现配体结构区T877A点突变能改变AR的功能, 这样不仅雄激素,而且孕激素、雌二醇等都能激活AR,甚至非固醇类抗雄激素制剂 亦能激活AR[7],这使雄激素去除治疗AIPC无效。T877A点突变在晚期PCa中也 被证明存在[8,9]。其他被证明能影响AR功能的点突变有V715M[10], L701A[11]等。 |
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